Ocena jakości substancji i produktów leczniczych

Substancje do celów farmaceutycznych i produkty lecznicze znajdujące się w obrocie muszą posiadać właściwą jakość, gwarantującą bezpieczeństwo stosowania i skuteczność działania. Zatem substancja i produkt leczniczy muszą spełniać wszystkie kryteria jakości dotyczące tożsamości, czystości, zawartości substancji czynnej i przydatności. Właściwości te zawarte są w odpowiednich dokumentach, w tym m.in. w monografiach farmakopealnych tworzących farmakopeę.
Aktualnie w Polsce obowiązuje Farmakopea Polska VIII, która jest polskojęzyczną wersją Farmakopei Europejskiej 6.
Do potwierdzenia tożsamości substancji leczniczych lub pomocniczych stosuje się badania, pozwalające jednoznacznie ocenić ich tożsamość. Preferowaną metodą badania tożsamości związków organicznych jest absorpcyjna spektrofotometria w podczerwieni i metody chromatograficzne. Potwierdzenie tożsamości metodą absorpcyjnej spektrofotometrii w podczerwieni polega na porównaniu widm substancji badanej i porównawczej, wykonanych w tych samych warunkach lub porównaniu widma substancji badanej z widmem porównawczym Ph. Eur. tej substancji.
Z metod chromatograficznych najczęściej stosowane są metody HPLC, TLC i GC, z tym, że metodą preferowaną jest metoda HPLC. W metodach chromatograficznych potwierdzenie tożsamości uzyskuje się przez porównanie czasów retencji lub współczynników opóźnienia (TLC) substancji badanej i substancji porównawczej.
Ponadto do potwierdzenia tożsamości poleca się badanie właściwości fizykochemicznych, takich jak rozpuszczalność, temperatura topnienia substancji i ich pochodnych, skręcalności optycznej, współczynnika załamania światła oraz reakcje chemiczne, głównie specyficzne dla danej substancji.
W naszym podręczniku uwzględniono zarówno metody potwierdzania tożsamości, jak i identyfikacji substancji leczniczych. Określenie pełnej struktury substancji leczniczej jest niezbędne, m.in. po jej wytworzeniu, do celów toksykologicznych oraz w badaniu metabolizmu.
W potwierdzeniu pełnej struktury substancji leczniczej pierwszoplanowe znaczenie mają metody spektroskopowe, takie jak absorpcyjna spektrofotometria w nadfiolecie i zakresie widzialnym oraz w podczerwieni, spektrometria 1H i 13C-NMR i spektrometria mas.
Niezwykle istotne znaczenie w ocenie jakości mają badania potwierdzające czystość substancji bądź produktu leczniczego. Zanieczyszczenia mogą pochodzić z procesu syntezy, jak również mogą być wynikiem przetwarzania substancji leczniczej i przechowywania, zarówno substancji jak i wytworzonego produktu.
Duże znaczenie w badaniu czystości substancji leczniczych ma badanie substancji pokrewnych oraz badanie czystości enancjomerycznej. W badaniu substancji pokrewnych metodami z wyboru są metody chromatograficzne. Czystość enancjomeryczną bada się metodami chromatograficznymi lub ocenia na podstawie skręcalności optycznej.
W oznaczaniu zawartości dąży się, aby stosowana metoda była specyficzna, niemniej nie jest to niezbędne, ponieważ substancje pokrewne, szczególnie w metodach miareczkowych, mogą zachowywać się podobnie jak substancja czynna, jednak ich poziom jest limitowany wartościami granicznymi.
W naszym podręczniku uwzględniono wymienione wyżej badania, a także identyfikację substancji czynnych metodami spektroskopowymi.
Zastosowano następującą klasyfikację chemiczną substancji leczniczych:: alkohole, fenole, kwasy karboksylowe i ich sole, aminokwasy, estry kwasów karboksylowych, amidy, enole i amidy, sulfonamidy, zasady organiczne (pochodne ksantyny, pirazolonu, dihydropirydyny, benzodiazepiny, diazolu i triazolu), sole zasad organicznych.
We wstępie do każdej z grup przedstawiono właściwości fizykochemiczne substancji wchodzących w jej skład, reakcje chemiczne grupowe i specyficzne, analizę spektroskopową (UV, IR, 1H i 13C-NMR, MS) wraz z interpretacją widm, badanie czystości oraz metody stosowane w oznaczaniu zawartości. Tam gdzie to możliwe, przedstawiono mechanizm reakcji stosowanych w potwierdzaniu tożsamości i oznaczaniu zawartości.
Stosowane metody analityczne muszą być wiarygodne w związku z tym podlegają walidacji, zgodnie z wytycznymi ICH. Metody farmakopealne zostały zwalidowane podczas ich opracowywania przez Komisje Farmakopei Europejskiej.
Farmakopea Polska VIII i Farmakopea Europejska 6 nie zawierają monografii szczegółowych postaci leków, natomiast zawierają monografie ogólne postaci leków. W naszym opracowaniu wzorowaliśmy się na monografiach szczegółowych FP VI, USP 32 i BP 2009.
W celu odpowiedniego przygotowania do wykonania badań i interpretacji uzyskanych wyników, w podręczniku zamieszczono następujące rozdziały:: wprowadzenie, zanieczyszczenia, walidacja procesu wytwarzania i metod analitycznych, spektroskopowe metody analizy substancji i produktów leczniczych, chromatograficzne metody analizy substancji i produktów leczniczych, równowagi jonowe w roztworach elektrolitów i miareczkowe metody analizy substancji i produktów leczniczych, i metody badania postaci leków.
We Wprowadzeniu zamieszczono obowiązującą nomenklaturę dotyczącą substancji do celów farmaceutycznych, ogólne dane o zasadach opracowywania Farmakopei Polskiej i Europejskiej, wytyczne dotyczące harmonizacji wymagań farmakopealnych i zasady korzystania z farmakopei.
W rozdziale Zanieczyszczenia uwzględniono pochodzenie i klasyfikację zanieczyszczeń, progi wykazywania i kwalifikowania zanieczyszczeń oraz przykłady badania profilu zanieczyszczeń.
Rozdział Walidacja procesu wytwarzania i metod analitycznych zawiera parametry walidacji, ocenę statystyczną wyników oraz przykłady walidacji oznaczania substancji czynnej i zanieczyszczeń.
W rozdziale Spektroskopowe metody analizy substancji i produktów leczniczych uwzględniono podstawy metody, przykładową interpretację widm i zastosowanie poszczególnych metod w ocenie jakości. Uzupełnienie stanowią dane tabelaryczne służące do interpretacji widm.
W rozdziale Chromatograficzne metody analizy substancji i produktów leczniczych opisano podstawy i klasyfikację metod chromatograficznych, parametry metod chromatograficznych i ich optymalizację.
W rozdziale Równowagi jonowe w roztworach elektrolitów i miareczkowe metody analizy substancji i produktów leczniczych przedstawiono zasady obliczania wartości pH roztworów i stopnia jonizacji oraz metody miareczkowe stosowane w oznaczaniu substancji i produktów leczniczych.
W rozdziale Metody badania postaci leków uwzględniono rodzaje badań i granice akceptacji uzyskanych wyników.
Podręcznik zawiera liczne mechanizmy reakcji, tabele (54) oraz widma UV, IR, 1H i 13C-NMR i MS (ponad 500) substancji do celów farmaceutycznych.
Podręcznik ten przeznaczony jest dla studentów farmacji, jak również studiów pokrewnych oraz dla pracowników laboratoriów analitycznych.
Dynamiczny rozwój metod analitycznych oraz wzrost wymagań oceny jakości produktów leczniczych, jak również postępująca harmonizacja wymagań farmakopealnych będą wymagały dalszej aktualizacji materiałów dydaktycznych. Będziemy wdzięczni Czytelnikom za wszelkie wskazówki i uwagi krytyczne, które wykorzystamy przy opracowywaniu następnych wydań.
Panu mgr. Grzegorzowi Cessakowi, Prezesowi Urzędu Rejestracji produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych serdecznie dziękujemy za wyrażenie zgody na zamieszczenie w naszym podręczniku przepisów wykonania badań i oznaczeń w wersji opublikowanej w Farmakopei Polskiej VIII.
Marianna Zając
Anna Jelińska