Nowe terapie systemowe u chorych na nowotwory skóry

Nowotwory złośliwe skóry (przede wszystkim rak podstawnokomórkowy — BCC i płaskonabłonkowy — SCC) stanowią najczęstszy rodzaj nowotworów w populacji rasy kaukaskiej. Raki skóry odpowiadają za około 98% wszystkich nowotworów skóry, z kolei czerniaki, chociaż stanowią niewielki odsetek, są przyczyną większości zgonów z ich powodu. Pomimo faktu, że większość chorych na nowotwory skóry jest diagnozowana we wczesnych stadiach i leczona głównie technikami chirurgicznymi, to wciąż mamy do czynienia z istotną liczbą pacjentów w stopniach zaawansowania III–IV, gdzie niezbędne są inne metody postępowania.
Ostatnie postępy i rejestracje nowych terapii ukierunkowanych molekularnie i leków immunokompetentnych w sposób bezprecedensowy zmieniły możliwości leczenia chorych na nowotwory złośliwe w stadium przerzutów do narządów odległych, co przełożyło się na wdrożenie leczenia uzupełniającego u chorych w stadium lokoregionalnym.
W niniejszym kompleksowym opracowaniu przygotowanym z udziałem najlepszych polskich specjalistów zajmujących się leczeniem systemowym chorych na nowotwory skóry i adresowanym do osób wielu specjalności medycznych sprawujących opiekę nad chorymi na czerniaki i raki skóry przedstawiono usystematyzowaną najnowszą wiedzę dotyczącą nowych terapii stosowanych w tych jednostkach chorobowych, opierając się na dostępnych dowodach naukowych, tak aby zapewnić jak najlepszą opiekę polskim pacjentom. Przedstawiono szereg opcji terapeutycznych, które pozwalają klinicystom na wybór najodpowiedniejszej dla każdego pacjenta metody postępowania, oraz wskazówki dotyczące ich profilu bezpieczeństwa.
Leczenie za pomocą terapii ukierunkowanych oraz immunoterapii wiąże się z różnymi korzyściami długoterminowymi i słabymi punktami związanymi z jednej strony z większą szybkością i odsetkiem odpowiedzi na leczenie przy lekach ukierunkowanych, ale krótszą trwałością odpowiedzi, z drugiej strony chorzy leczeni immunoterapią odpowiadają wolniej i w mniejszym odsetku na leczenie, ale uzyskują długotrwałą kontrolę choroby, czy — co obecnie wydaje się uprawnione — wyleczenie z zaawansowanego nowotworu.
Obecność mutacji w szlaku RAS/RAF/MEK/ERK kinazy MAP (MAPK) stwierdza się w około 75% przypadków czerniaka skóry. Dominującym mechanizmem prowadzącym do nadaktywności szlaku RAS/RAF/MAPK w czerniaku skóry jest mutacja genu kodującego kinazę BRAF, przy czym mutacje somatyczne w genie BRAF V600 obserwuje się w 50–70% czerniaków skóry powstających w miejscach nienarażonych na długotrwałe działanie promieni słonecznych. Wprowadzenie leków nakierowanych na ten szlak (inhibitorów BRAF i MEK) doprowadziło do istotnego wydłużenia przeżyć całkowitych z medianą przekraczającą 2 lata. Podobną medianę przeżyć można uzyskać przy monoterapii anty-PD-1, ale obecnym punktem odniesienia jest immunoterapia skojarzona za pomocą niwolumabu z ipilimumabem, która wykazuje największą skuteczność w odniesieniu do przeżyć wolnych od progresji i przeżyć całkowitych (OS) z medianą OS przekraczającą 5 lat oraz z odsetkiem OS po 7,5 roku wynoszącym 48%. Skojarzona immunoterapia, a nie monoterapia anty-PD-1 jest bezwzględnie preferowaną opcją u chorych będących w dobrym stanie sprawności z gorszymi czynnikami rokowniczymi (w tym z dużą aktywnością LDH, czerniakami wywodzącymi się z błon śluzowych i bezobjawowymi przerzutami do mózgu). Wyniki dwóch badań klinicznych II fazy wskazują, że optymalne jest rozpoczynanie terapii systemowej również w grupie chorych z obecnością mutacji BRAF od immunoterapii skojarzonej niwolumabem z ipilimumabem. Nową opcją o nieokreślonym jeszcze miejscu w terapii (prawdopodobnie zastępującą monoterapię anty-PD-1) jest skojarzenie niwolumabu z lekiem anty-LAG-3, relatlimabem, która to terapia została zarejestrowana w Unii Europejskiej w pierwszej linii leczenia chorych na zaawansowane czerniaki z ekspresją PD-L-1 < 1%.
Niezwykle interesujące jest również wdrożenie skutecznego leczenia okołooperacyjnego u chorych na nowotwory złośliwe skóry, jak dotąd leczenie adjuwantowe jest standardem w leczeniu chorych na czerniaki o wysokim ryzyku po resekcji w III (niwolumab, pembrolizumab oraz dabrafenib z trametynibem, przy czym to ostanie leczenie jedynie przy obecności mutacji BRAF) oraz IV stopniu zaawansowania (niwolumab). W drugiej połowie 2022 roku zarejestrowano również pembrolizumab do leczenia uzupełniającego w stopniu zaawansowania IIB i IIC, czyli w grubych czerniakach bez przerzutów lokoregionalnych (po ujemnej biopsji węzłów wartowniczych). Najnowsze dowody dotyczą skuteczności leczenia neoadjuwantowego zarówno w czerniakach, jak i rakach skóry.
Na koniec chciałbym zwrócić uwagę na nową klasę leków, która znalazła zastosowanie w leczeniu chorych na rzadką postać czerniaka — czerniaka błony naczyniowej oka, który wykazuje inne właściwości niż czerniak skóry, charakteryzując się niskim obciążeniem mutacyjnym i małą immunogennością. Pierwszym lekiem, dla którego udowodniono poprawę OS w chorobie przerzutowej jest tebentafusp — bispecyficzne białko składające się z receptora dla limfocytów T powiązanym z efektorem anty-CD3 i kierującym komórki T do komórek wykazujących ekspresję gp100. W badaniu III fazy oceniano aktywność tebentafuspu w porównaniu z leczeniem wybranym przez badacza (głównie pembrolizumab) w stosunku 2::1 w grupie 378 chorych na przerzutowego czerniaka gałki ocznej z obecnością HLA*02::01. Odsetek rocznych przeżyć w grupie leczonej tebentafuspem wyniósł 73% w porównaniu z 59% w grupie kontrolnej (p < 0,001). Najczęstsze zdarzenia niepożądane związane ze stosowaniem tebentafuspu obejmowały objawy mediowane przez cytokiny i zmiany skórne:: wysypkę (83%), gorączkę (76%) i świąd skóry (69%).
Podsumowując, nowotwory złośliwe skóry związane są najczęściej z karcinogennym działaniem promieniowania UV, którego działanie odpowiada za najwyższe obciążenie mutacyjne wśród wszystkich nowotworów u ludzi, co jednocześnie powoduje, że stanowią one idealny cel dla dalszego rozwoju immunoterapii i leczenia skojarzonego.
Piotr Rutkowski